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瘦素和瘦素受体发现的传奇故事 精选

  • 人气:2436次 来源:甲骨文生物医药 日期:2015-05-20

                                         

说到脂肪,大家首先会想到一个做梦都想扔掉的、装满了肥肉的大口袋子。但身体里脂肪远不仅是简单装满能量的赘肉而已。它对我们身体、生活很多方面都产生了深刻影响。我们生活中可能产生的许多问题,从为什么胖子不耐饿,减肥为什么总是难以成功,心宽体胖有没有道理,都可以从脂肪这里找到解释。揭示上面这些问题的旅程,始于半个世纪前,一个平凡而传奇的科学家和连体动物的实验。

一、科曼的“连体老鼠”试验

1969年,美国缅因州杰克逊实验室,一个中年人正在忙活着手里两只胖乎乎的小黑老鼠。几周前,阿姆斯特朗登上月球,那句注定名垂千古的“个人一小步,人类一大步”,让万千地球人热泪盈眶。那是个充满奇迹的时代,科学技术的力量似乎从来未曾如此无坚不摧。

中年人名叫道格·科曼,加拿大电气修理工的儿子。科曼1958年从美国威斯康星大学博士毕业后,正在杰克逊实验室做临时工。杰克逊实验室以小鼠遗传资源闻名于世,从1929年建立就致力于发展标准化小鼠遗传学模型。科曼入职前后,杰克逊实验室偶然发现两种体型异常肥硕黑色小老鼠,起名叫ob(肥胖,obesity)和db(糖尿病,diabetes)。两种小鼠体重可长到普通老鼠的三倍,有着极其肥大的脂肪储备,像人类肥胖症患者一样有短命、高血糖等问题。杰克逊实验室已通过遗传学手段确定了两种小鼠是由分别位于6号和4号染色体的两个基因突变导致。

50年前的主流科学家认为,肥胖是一种和大脑功能有关的,涉及到食欲控制的疾病。严谨科学实验证明,大脑某些特定区域(如下丘脑内的摄食中枢)专门负责控制饭量。科学家认为,脂肪组织的功能是身体储存和堆积过剩能量的。似乎肥胖的研究毫无必要,但是科曼就是想研究研究肥胖的道理。

科曼正在做“连体老鼠”的实验,这种实验技术是著名气体生物学鼻祖Paul Bert发明的,是把两只小老鼠从肩膀到盆腔之间的皮肤连在一起,让两者的血液循环自然联通,人为制造出类似于连体婴儿的现象。连体老鼠的手术不易做,即便成功,也需几周耐心照顾和喂养,伤口愈合后才能进行真正的实验。科曼也花了相当一段时间,才从同事那里学来了这门手艺。要知道,对一个习惯摆弄瓶瓶罐罐的生物化学家来说,这手艺可真不容易学。科曼准备要做的,是把一只肥胖的db小老鼠,和一只体型正常的普通小老鼠,做成连体。

肥胖正常连体实验是为回答这样一个问题,obdb小鼠所以肥胖,是不是他们血液中缺少抑制肥胖的物质。如果是抑制肥胖的物质,那么这种物质应该能抑制食欲,所以缺乏它小鼠就会拼命进食吃成胖子。这种物质也可能能加速能量消耗,缺乏它小鼠就会整日懒洋洋躺着养膘。无论如何,如果这个物质存在,把正常小鼠血液通到肥胖小鼠体内,也许就可以为ob或者db小鼠减肥了?

二、成功实验的反常结果带来天才假说

手术成功了,接下来就看小鼠们术后的表现了。接下来几个月,科曼先生很郁闷。手术每次都做得漂亮,术后恢复情况也不错,db小鼠看起来没变化,还是没完没了的吃。可是的可是,连体的健康小鼠看起来始终没有从手术中复原,一直病怏怏,食欲特别不好。尽管科曼悉心照料,健康小鼠还是接二连三的在术后一两月内死去,死时骨瘦如柴,惨不忍睹。排除了自己手术过程的一切出错可能,科曼有点茫然不知所措。直到这年冬季某天,科曼的灵感来了。科曼不是那种天才科学家,这次意外的发现成就了他,重要的贡献似乎也就这一次。不过,也许天才就是这样,只是在某个特定时间获得了奇思妙想的普通人。

看来是假说错了,db小鼠血液内根本不缺什么抑制食欲,控制肥胖的物质,否则和正常小鼠相连会让它减肥,关键的问题是正好相反,反而可能是db小鼠血液内有抑制食欲的物质,这种物质让正常动物拒绝进食,甚至选择饿死。

既然db小鼠能够产生这种抑制食欲的东西,为什么db小老鼠自身却喜欢进食和肥胖?本来设想是db小鼠不能产生这种抑制食欲的东西啊。会不会是db小老鼠缺乏感受到这种抑制食欲的东西的能力?

更进一步,会不会和之前的想法恰恰相反,因自身感受能力缺乏,使得这种抑制食欲的东西在db小鼠体内含量特别特别高?这样就可解释,当db与正常小鼠相连后,这种食欲抑制物质能进入正常小鼠体内,导致后者严重厌食。

科曼提出一个不错的假设:动物血液里存在一种能够有效抑制食欲的物质,db小鼠缺乏感受这种物质的能力,导致暴饮暴食和严重的肥胖。科曼还猜测,也许下丘脑具备感受这种物质的能力,这也可以解释为什么切除下丘脑的部分脑区会带来暴饮暴食的类似症状。

总之新假说是“db胖老鼠可能缺乏对一种食欲抑制因子的感受能力,导致毫无节制的暴饮暴食。”该假说意味着,正常老鼠体内应该存在一种物质,这种物质能够抑制食欲,从而将从食物中摄取的能量控制在合理的范围内。鉴于小鼠和人类在诸多方面的相似性,这个假说“稍微”推广到人类中的可能性是很大的。人体如果存在抑制食欲、控制体型的物质,是让许多人渴望了解的秘密。

三、好的科学实验往往充满意外

开始科曼的连体动物是用db和正常,按照他的假说,obdb都是肥胖动物,那么用ob和正常连体,结果应该类似。

但是,实验结果再次发生意外。ob胖鼠和正常鼠连体后,ob胖鼠竟然逐渐减肥瘦身了!ob胖鼠食欲逐渐下降,甚至降低到正常鼠水平。高血糖、高脂肪等问题也慢慢消失。同时,连体的正常老鼠没有受到任何影响。dbob老鼠都很胖,胖的程度相差无几。为什么实验结果会出现如此大的出入?db正常连体实验中,正常老鼠食欲下降,db老鼠肥胖依旧。ob正常连体实验中,正常老鼠一切正常,ob老鼠被减肥。

如果说科曼提出的第一个假说是灵光一现。那么ob正常连体出现的相反结果,则是上天赐给科曼的一个完美解答肥胖奥秘的绝佳机会。

db正常连体实验的结果是这样的,正常老鼠食欲下降,db老鼠肥胖依旧。这个发现暗示,正常老鼠体内可能存在一种抑制食欲的物质,db老鼠缺乏感知这种物质的能力,导致这种物质在db老鼠体内代偿性升高。将两者血液连通后,大量食欲抑制物质通过血液循环从从db老鼠进入正常老鼠体内,导致正常老鼠食欲全无。

按照这个思维方式,如何解释在ob-正常老鼠的连体实验中,正常老鼠一切正常,ob老鼠开始减肥。这不就是刚开始科曼考虑到的假说吗,只不过这个假说在ob老鼠符合,在db老鼠不符合而已。

两组连体动物实验说明一个问题:在正常动物体内存在一种能控制食欲的激素,ob老鼠缺乏一种控制食欲的激素,db动物体内缺乏这种感受激素的受体,但是这种激素大量分泌,于是产生了上述奇怪的现象。按照当时的实验基础和科曼所在实验室的能力,对这种实验结果的分析就好像是秃子头上的虱子。对后续实验的设计,也是必然的考虑。因为如果两种动物存在这种奇怪的现象, ob是缺乏激素,db缺乏受体或感受能力,体内存在大量激素,那么把这两种动物连体,显然会产生预期让ob过度消瘦的效果。

我更加相信上述故事属于演义,作为科学家的科曼,不会迟钝到先进行db连体实验,发现意外现象,苦思冥想,找到解释的方案,然后换用ob连体验证假说。因为两种动物都是肥胖动物,最大的可能性是科曼同时开展两种连体动物实验,然后把上述结果一起分析,获得这种合理的结论。激素和受体的概念早就是生物学常识,换血实验也是当时的经典研究模式,科曼只是把这种概念用到肥胖的研究上,意外发现了调节脂肪代谢的重要激素而已。

如果结果符合预期,ob老鼠会瘦下去,而且会瘦的非常厉害。db老鼠,会毫无反应的继续胖下去,甚至会越来越胖,因为它不能从ob老鼠那里得到对这种食欲抑制因子的感受能力。在接下来的实验中,科曼完美验证了这一假说。

四、美好的结局

在未来的十几年时间里,科曼利用各种生物化学的方法,试图发现这种假想中的食欲抑制因子,但是从未获得成功,1993年,62岁的科曼先生带着这种遗憾,从杰克逊实验室退休。

科曼退休两年后的1995年,洛克菲勒大学杰弗瑞·弗里德曼和等利用现代遗传学手段,经过8年探索终于找到科曼先生预言的这个能够抑制食欲和控制体型的蛋白质因子,并命名为瘦素。正如科曼的假说,ob老鼠在瘦素基因中存在遗传突变,失去了产生瘦素的能力,也失去控制食欲和体重的能力。也正如科曼的连体实验所揭示的,瘦素存在于血液中,通过循环系统进入身体各个组织。

随后几年,科曼预测的db老鼠中缺乏感知能力的假说也得到证实。千禧年制药科学家利用表达性克隆技术找到瘦素受体。弗里德曼实验室随后很快证明,db老鼠的瘦素受体基因突变丧失功能。瘦素受体蛋白集中分布在动物的下丘脑。


弗里德曼和科曼(右)教授

科曼先生于20144月因恶性皮肤癌去世,享年82岁。在瘦素分子被发现后,科曼誉享全球,成为活着的传奇。有人遗憾科曼如果能再长寿几年,将几乎肯定会拿到诺贝尔奖。

本文参考王立铭(微信公众号:Neg_Entropy)“关于脂肪的那些事儿”系列文章。按照我的理解和风格改写。

http://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzA4OTQxODE3MQ==&mid=206289711&idx=3&sn=fc3a48f510f956e03071b057be63ab33#rd



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